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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

2022年，这些城市房价涨了！成都大幅领先北上广******

　　中新经纬1月16日电 (薛宇飞 实习生李俊浩)尽管早就准备好了首付款，在北京看了大半年房子的张先生仍没有下定决心上车。而最近，北京楼市成交升温的消息，让他有些心动。

　　“现在买，就怕买贵了，但不买，又怕出政策，房价再上涨。”张先生的话道出了时下不少购房族的心声。

　　2023年，你打算买房吗？

　　最新房价数据公布

　　16日，国家统计局公布2022年12月70个大中城市商品住宅销售价格变动情况。2022年下半年以来，70个大中城市中，房价上涨的城市数量不断减少，下跌的数量不断增多。到2022年12月，70城中新房销售价格环比下降的城市有55个，比上月增加4个；二手住宅销售价格环比下降城市有63个，比上月增加1个。

　　58安居客研究院院长张波对中新经纬说：“房地产行业的降温持续了一整年，房价下行的城市数量不断增多，就是一个重要的数据指标。”广东省城规院住房政策研究中心首席研究员李宇嘉分析，绝大部分城市新房价格都在下跌，且下跌城市数量在增加，意味着供需两端仍旧比较羸弱。

　　分城市类别看，二三线城市继续降温的同时，一线城市12月新房价格环比由上月下降0.2%转为持平，二手住宅价格的环比降幅比上月扩大。张波称，一线城市的市场降温在持续，新房价格环比涨幅持平，二手房全面下行可以很清晰地看到。北京、上海新房价格环比上涨并不代表市场热度回调，更大层面是成交结构的变化，中高端成交占比提升是直接因素。

　　张波表示，部分二三线城市房价上行，也不代表市场已开始复苏。从二手房价环比涨幅看，宁波、成都、昆明、长沙出现小幅上扬，实际成交量并没有出现同步增长，显示出房价上涨动力依然不足，市场处于探底阶段。

　　像张先生这种处于观望态度的人，不在少数。2022年12月底，央行公布的《2022年第四季度城镇储户问卷调查报告》显示，未来3个月，16.0%的居民打算购房，这一比例大幅低于三季度的17.1%，并创下2016年下半年以来的新低(2016年二季度的比例为15.1%)。同时，认为房价将继续上涨的居民比例仍在降低。

　　这些城市去年房价上涨 成都市场坚挺

　　环比数据，代表了2022年12月70城市房地产市场的表现；同比数据，则可以看出过去一整年房价的涨跌情况。2022年12月，70城中，新房、二手房销售价格同比下降的城市分别有53个、64个，同比上涨的有16个、6个，持平的有1个、0个。

　　具体看，2022年12月，新房价格同比2021年12月上涨的城市分别是成都(9.0%)、杭州(6.4%)、北京(5.8%)、上海(4.1%)、长沙(3.2%)、银川(2.3%)、西安(2.0%)、济南(1.9%)、宁波(1.8%)、南昌(1.8%)、乌鲁木齐(1.7%)、合肥(1.6%)、海口(1.0%)、青岛(0.6%)、广州(0.4%)、南京(0.3%)，二手房价格同比2021年12月上涨的城市分别是成都(9.1%)、北京(3.9%)、上海(2.6%)、昆明(1.9%)、南充(1.4%)、无锡(0.4%)。

　　可以发现，2022年，成都、北京、上海是70城中新房、二手房价格均同比上涨的三个城市，而且，成都不仅是双料冠军，涨幅还大幅度领先北京、上海。从成交量看，2022年，大成都范围内新房成交套数约142982套，同比减少约25%；二手房成交套数约151376套，同比增加约200%，二手房成交套数创下有史以来最高纪录。由于二手房成交量的提升，2022年成都新房、二手房的合计成交量同比增加约21.36%，创下近5年的最高值。

　　上海易居房地产研究院研究总监严跃进称，成都2022年的市场可以用一个“牛”字形容，其房价指数总体趋稳向好。出现这种情况的一个重要原因是，成都的城市居住价值比较大，且房价相对低，潜在的购房需求多。政策上看，成都对于外来人口购房政策的放松，刺激了很多交易需求。他预测，成都2023年的房地产市场仍会成为全国市场中的佼佼者，值得关注和肯定。

　　就北京、上海的楼市而言，不止去年，进入2023年以来，有数家媒体报道称，两市一些楼盘成交、带看情况回暖，二手房议价空间减少。张先生也表示，最近他看到了这些报道，让他有些心动，同时，自从支持住房改善的政策发布后，也对北京是否会调整改善型住房购房措施开始关注。

　　对于北京市场1月份的变化，中原地产首席分析师张大伟对中新经纬分析，2023年1月份属于特殊情况，2022年12月大部分购房者不敢出门，叠加1月下半月准备过春节，所以1月上旬的成交量是集中了前后时间的成交，不能等同于市场火热。北京市场如果没有针对二手房首付比例、利率的政策变化，楼市很难出现真正地明显上升。中原地产研究院统计数据显示，2023年1月上旬，北京二手房住宅网签5152套，与2022年1月份同期的5438套基本接近，但高于2022年12月的3399套。

　　多地支持住房改善 一二线热点城市复苏加快

　　近段时间以来，地方两会陆续召开。不少地方的政府工作报告中都提及了稳楼市的措施，其中，支持住房改善的表态引发关注。

　　比如，北京市提出，支持住房改善、新能源汽车、养老服务等消费；浙江省提出，促进房地产市场平稳健康发展，坚持“房住不炒”，支持刚性和改善性住房需求，解决好新市民、青年人等住房问题；河南省提出，要落实好提振市场信心90条措施，激活房地产市场，落实首套房贷款支持政策，优化二套房认定标准，满足刚性住房需求和改善性需求。

　　张波认为，虽然房价下降的城市数量在2022年12月增多，但市场底部已逐步清晰，预计房价的稳定与上涨城市数量明显增长还需等到2023年二季度。“今年是改善需求入市的好年份，预计一二线热点城市的复苏节奏会相对更快。目前一二线热点城市的政策工具箱还有较多工具未被使用，尤其是针对改善需求在首付及利率方面有很大的调整空间。结合房贷利率的整体优化，未来市场整体复苏非常可期。”

　　李宇嘉预计，如果疫情能够保持稳定，房地产供给端、需求端的纾困政策或许在今年二季度产生效应，即热点城市交易量开始企稳并慢慢回升，并在下半年带动都市圈周围城市好转。不过，由于楼市依旧较弱，不太可能出现大幅度反弹，特别是房价反弹。“更长期的市场走势，既需要看政策力度，特别是一线城市政策的力度，也需要看居民就业、收入、预期的修复态势。”

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责任编辑：罗琨

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）